美国的“世界中医药大学”,2024中医科学前
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睡眠是一个主动的过程, 与神经系统内部的结构和神经递质的作用密切相关。睡眠-觉醒是通过生物钟周期性开启通向睡眠诱导区中缝核、孤束核和觉醒诱导区如蓝斑头部的通道,并通过上行抑制系统或激动系统,利用特殊的神 ...
一.现代观点:健康的五大基石 适当运动 合理膳食 心理平衡 良好睡眠 戒烟限酒 睡眠是一个主动的过程, 与神经系统内部的结构和神经递质的作用密切相关。睡眠-觉醒是通过生物钟周期性开启通向睡眠诱导区中缝核、孤束核和觉醒诱导区如蓝斑头部的通道,并通过上行抑制系统或激动系统,利用特殊的神经递质对大脑皮层产生抑制或易化,从而产生睡眠或觉醒。 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)分布在中枢神经系统,其神经元胞体大部分位于延髓、脑桥和中脑的中缝核群 中缝核头部的5-HT能神经元能够引起NREM睡眠,而其尾部的5-HT能神经元则可能是REM睡眠的触发机制.费希尔曾经使用5-HT的前体物质5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan, 5-HTP)治疗失眠,使症状得到一定程度的改善,证明5-HT是引起睡眠的重要化学物质 蓝斑核位于四脑室基底部,桥脑前背部是控制觉醒的主要部位。它通过去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)和多巴胺(Dopamine,DA)两种神经递质来维持觉醒状态。蓝斑核的前后端作用正好相反,其前端是维持觉醒的部位,其后端却是出生快波睡眠(Rapid wave sleep, RWS)的主要部位 DA在动物的觉醒中也起着重要的作用。觉醒主要是通过强化突触间的DA传递,易化突触后的DA受体功能而产生。DA神经元胞体在脑内尾核、壳核含量最高。中脑腹侧被盖区(VTA)存在大量的DA神经元,其纤维除投射到纹状体、边缘系统、大脑皮质外,还与视前区、蓝斑、中缝核等与睡眠一觉醒有关的神经结构有着广泛的联系 DA在中枢神经系统的不同部位,其作用亦不尽相同。 γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统,是一种抑制性神经递质。在睡眠-觉醒节律调节机制中发挥重要作用。皮敏等研究发现:失眠患者脑脊液中GABA含量显著低于正常人,说明GABA是促醒因素[10]。但王芳等的研究发现小鼠脑室注射GABA受体的内源性激动剂能使褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用明显增强,且两者有明显的交互作用。提示褪黑素的催眠作用可能通过GABA受体介导。同时,从另一侧面提示了GABA可通过介导褪黑素促进睡眠。 乙酰胆碱(acetylcholine ach)可能与觉醒状态的维持有关,动物在强烈兴奋时,皮质Ach释放增加,睡眠时释放显著减少, 大脑皮层的ACh有助于维持觉醒,脑干中的ACh与蓝斑核尾部一起参与快波睡眠,ACh抑制中缝核头部5-HT神经元活动,对抗慢波睡眠[16],因而,不同部位的ACh在睡眠与觉醒的调节中作用不同。 谷氨酸(glutamine glutaminic acid,G1u)是一种兴奋性氨基酸,桂丽等研究发现:向大鼠脑外侧缰核团内注射L-谷氨酸(L-G1u),可引起觉醒减少,NREM睡眠增加,而电损缰核后,觉醒增加,NREM睡眠无明显变化[13]。提示:缰核内Glu减少,可能是失眠的原因之一。王升旭等的工作结果是:大鼠经过96h REM SD后,GABA/GLU比值在3个脑区(额叶皮质、脑干、下丘脑)均显著增高,GLU含量在脑干、下丘脑区有增高趋势,在额叶皮质则变化不明显[12]。表明Glu在脑干、下丘脑含量的增多,可能是失眠的原因。从而证实了脑内不同部位的Glu,在睡眠-觉醒中发挥的作用有时截然相反。 组织胺 为神经递质,其胞体位于下丘脑后结节乳头体核内,发出冲动到大脑,H1受体与睡眠有关, H3维持醒觉, 二、失眠的患病率 中国6城市调查(2006): 普通成年人57%在一年内有过失眠, 其中:53%成人的失眠症状超过1年,39%的患者日间功能受损,仅13%就诊。 三、失眠的“七宗罪”: 影响生活质量 影响他/她人睡眠家庭和谐 影响躯体疾病转归,增加死亡率 增加抑郁、焦虑、心血管病风险 增加意外和伤害 增加医疗资源消耗 降低日间工作能力和效率(Ⅱ) 失眠-高费用: 美:直接间接医疗费用1000亿/年,间接成本:770-920亿/年 澳大利亚:费用10.3亿/年,间接成本 1.8亿/年,失眠者较睡眠好者车祸增加8倍 四、睡眠障碍国际分类 (ICSD-2) 2005 与呼吸相关的睡眠障碍 非呼吸障碍性白天过度嗜睡 昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍 异态睡眠 睡眠相关的运动障碍 独立症候群,正常变异及尚未明确的问题 其他睡眠障碍 五、什么是失眠? 失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。 失眠常见五种形式: 入睡困难(潜伏期延长):入睡时间>30分 睡眠维持障碍:夜间觉醒次数≥2次,凌晨早醒 睡眠质量下降:浅、梦多; 总时间缩短:<6h 日间功能障碍:次晨头昏、乏力、嗜睡 1、睡眠障碍国际分类(ICSD-2) 主诉:入睡难/睡眠维持困难/早醒/长期睡眠质量差 不缺乏良好睡眠环境和足够时间 至少下列一项日间功能受损:疲劳/乏力,注意力记忆力,社会、职业、学习能力,情绪紊乱、易激惹,白天思睡,主动性、精力缺乏,工作/开车失误或事故,紧张/头痛/胃肠症状 (与睡眠不足相关),关注担心睡眠问题。 2、失眠分类: 急性:病程<4周 亚急性: ≥ 4周,<6月 慢性: ≥ 6月 慢性失眠:≥1月 急性/短暂失眠:几天、几周 3、失眠的病因分类 原发性失眠 继发性失眠 共病性失眠 失眠+其它疾病:共病性失眠 原发性失眠15% 精神心理疾病 50% 其它疾病, 药物等 25% 其它睡眠相关疾病 10% 孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10%–20% 共病性失眠占总失眠人数的80%–90% 。 六、常见失眠病因 躯体性原因(physical causes):躯体疾病或症状引起,关节痛、咳、气短、尿频、痒、呼吸睡眠暂停; 生理性原因(physiological causes):时差、月经期; 心理性(psychological causes):焦虑入睡难、抑郁早醒; 精神性(psychiatric causes):精神疾病; 药物性(pharmacological causes);利他林,苯丙胺,常见影响睡眠的药: 兴奋剂:咖啡因、吗啡、可卡因等 激素:甲状腺素、皮质激素 精神活性药:苯丙胺、利他林 降压药:利血平 平喘药:氨茶碱 某些抗抑郁药:MADIS、SSRIS、TCAS 镇静催眠药:巴比妥类、苯二氮卓类 抗癫痫药:卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁 其它:饮食与环境,咖啡茶; 未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠 偶发失眠,频繁失眠,每日失眠,占人群10%,失眠>1周即有慢性化趋势 慢性失眠较少完全自发缓解,慢性失眠可以致残,慢性失眠者,多种能力困难或减退,包括:自知力、社会交往、职业工作、认知功能。 失眠增加其它疾病与死亡风险,长期持续的诱因/应激,敲开疾病的大门! 七、失眠的评估 1、睡眠量表: 阿森斯失眠量表(自评) 匹慈堡睡眠质量指数(PSQI)(>5) 睡眠卫生知识和睡眠卫生量表 爱泼沃斯思睡量表 ESS (≥10分) 睡眠日记/问卷 多导睡眠图 睡眠卫生知识和睡眠卫生量表:了解白天睡眠行为对睡眠的影响, 2、失眠3问: 入睡有困难? 睡眠时常常会醒? 早上几点睡醒? 失眠的诊断,主要基于患者、家人、和(或)看护者的主诉,最好得到患者日记的确认。部分病例需要特殊检查确定. 八、什么是最佳的药物治疗? 1、失眠治疗的目标: 改善睡眠质量和(或)增加有效睡眠质量 恢复社会功能,提高生活质量 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共患风险 避免药物干预带来的负面效应 2、失眠的治疗 药物治疗 睡眠卫生教育 病因共病治疗 心理行为治疗(认知行为治疗(CBT-I) 认知行为治疗:刺激控制治疗(①不困不上床; ②上床20分睡不着,起床活动; ③不论几时睡,早上按时起; ④日间不小睡; ⑤不在床上做与睡眠无关事; 3、催眠药的历史 1850-1900、溴化物水合氯醛,1900-1960、巴比妥,1959-1980、苯二氮卓类,1980、非苯二氮类。 4、目前临床催眠药的应用 苯二氮卓类受体激动剂 非苯二氮卓类受体激动剂 褪黑色素受体激动剂 H1受体阻滞剂、褪黑素… 具有催眠作用的抗抑郁药 5、褪黑色素受体激动剂: 有4种,雷美替胺FDA批准治疗入睡困难,半衰期1小时,对各年龄慢性失眠有效,较少增加总睡眠时间,对起始睡眠后觉醒及睡眠分期无明显作用,副作用小,滥用风险低\无失眠反跳雷美尔通:为特异性褪黑激素1型和2型受体激动剂[10]。达峰时间0.5~1.5小时,起效快;半衰期1~2.6小时,活性代谢物半衰期2~5小时,清除快。故雷美尔通适用于入睡困难,给一过性失眠病人服雷美尔通16 mg或64mg,能缩短睡眠潜伏期,增加总睡眠时间,两种剂量疗效雷同。给原发性失眠病人每夜服雷美尔通4~32mg,中度缩短睡眠潜伏期,但不增加总睡眠时间 [2]。美国执行机构唯一不控制的睡眠药物就是雷美尔通。最近,美国食品药品管理局已批准雷美尔通治疗入睡困难。 雷美尔通有3无:无滥用潜力,无撤退症状,无反跳性失眠。有一升一降,即升高成年妇女的催乳素水平,降低成年男性的睾酮水平。雷美尔通经肝脏细胞色素P450 1A2代谢,轻度肝病就能升高雷美尔通血药浓度,中度以上肝病者应慎用。氟伏沙明抑制细胞色素P450 1A2,戏剧性升高雷美尔通血清浓度,应避免联用。 武田公司研制的Ramelteon(Rozerem)属于选择性褪黑激素MT1/2受体激动剂,是近30多年来首个具有全新作用机制的催眠药物,此药的上市申请已于2005年7月获FDA批准。此药疗效一般,但具有较好的安全性,尚未发现存在滥用、依赖性和撤药反应等副作用,是目前惟一一种未被列入管制药品目录的催眠药。 6、H1受体阻滞剂 2大作用中枢抑制和抗胆碱作用,分两类镇静性抗组胺药(苯海拉明,非那根)和无镇静作用,苯海拉明不仅对中枢神经系统有明显的镇静作用,还具有缩短入睡时间、增加睡眠时间(慢波睡眠)的作用。有研究显示,该药不引起反跳性失眠,对精神活动也不会产生影响。苯海拉明是美国FDA 专著(monograph)体系中收录的唯一有助眠药物成分。作为非处方助眠药,苯海拉明在美国已被广泛使用15年,效果和安全性得到了验证。含苯海拉明的OTC类助眠药适于治疗某段时间因工作生活压力大,或出差、旅游、倒时差等,或因为头痛和轻度疼痛而出现的境遇性失眠 7、具有镇静作用的抗抑郁药: ①三环类美:2010.3.16FDA批准小剂量1mg多塞平治疗失眠(有效,无宿醉 ,不影响睡眠结构) ②.选择性 5,-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):大部分药物没有特异性催眠作用,但可以治疗抑郁和焦虑症状以改善失眠。某些患者在服用时甚至可以加重失眠。 SSRIs增加睡眠潜伏期和睡眠中觉醒,减少睡眠时间和睡眠效率,减少慢波睡眠,不同程度减少 REM 睡眠时间,增加REM 时相活动,可以增加周期性肢体运动和非快速动眼期NREM睡眠的眼活动。 ②.其他抗抑郁药物:米氮平能缓解抑郁患者的睡眠障碍症状。文拉法新可以治疗抑郁症伴发焦虑以改善失眠症。曲唑酮治疗失眠比治疗抑郁更常见,抗抑郁作用比较弱,但催眠作用比较强,可以治疗睡眠障碍,也可以用于治疗催眠药物停药后的失眠反弹。 ④苯二氮卓类受体激动剂 镇静催眠 肌松 抗惊厥 临床应用:各种焦虑、癫痫、戒酒后戒断、失眠 ⑤苯二氮卓类 短效: 入睡难、醒后难睡。三唑仑0.5-3h 、咪达唑仑 中效:睡眠浅、易醒。艾司唑仑 24h,阿普唑仑 10-12h,劳拉西泮 10-12h 长效:早醒。地西泮 20-90h,氯硝西泮 22-38h 本类药具有选择性高、安全范围大、对呼吸抑制小、不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用耐受性与依赖性发生率低等优点,因此目前是临床首选。本类药物的作用机制可能与其促进中枢抑制性神经递质γ- 氨基丁(GABA)的释放或突触的传递有关。大多数苯二氮类药物的吸收率(Tmax)在60~90 min,按药物半衰期长短可分为短效、中效和长效。短效苯二氮类药物的代表是三唑仑(Triazolam),其半衰期为3.5h;中效药物有:舒乐安定(Estazolam)、阿普唑仑(Alprazolam)、羟基安定(Temazepam)、氯羟安定(Lorazepam);长效药物有:安定(Diazepam)、硝基安定(Nitrazepam)、氯硝安(Clorazepam)、氟基安定(Flurazepam)、氟硝基安定(Flunitrazepam)。一般半衰期短的安眠药比半衰期长的显效快,抑制呼吸弱,白日没有或只有轻微的残留作用。 ⑥苯二氮卓类对睡眠的影响: 迅速诱导入睡 减少夜间觉醒 延长总体睡眠时间 部分改善早醒 浅睡延长 REM持续时间缩短 首次REM延迟 梦少或消失 ⑦不良反应及并发症: 日间困倦(宿醉作用) 认知和精神运动受损 肌肉松驰 失眠反弹 耐受性增加 长用成瘾 戒断综合征 禁慎用:妊娠期/孕妇;肝肾功能受损;老人,睡眠呼吸紊乱;肌无力;慢性肺部疾病;与酒精合用 ⑧药物耐受与依赖: 失眠→苯二氮→反跳性失眠→ 继续服药→产生耐受性→加大用量→出现药物依赖→无法终止治疗。 超长半衰期药:药物蓄积中毒,患者跌倒风险增加 中等半衰期药:日间“宿醉”效应 ⑨苯二氮卓类临床应用现状: 不作为任何失眠的首选 应同时病因治疗 不长期用 8、药物治疗总原则 急性失眠: 早期药物治疗 亚急性慢性失眠: 药物治疗+心理行为治疗 9、个体化用药 BZRAs: 睡前服,每晚一次 慢性失眠:Non-BZDs 按需间歇服 疗程:连服4周重新评估后用药 变更:无效、不良反应,不耐受,服> 6月 停药:应逐步减停 九、中医治失眠,有什么优势 中医把失眠叫不寐,前人在和失眠做斗争中形成了完整的理论,积累了丰富的经验,中医治疗失眠有许多优势: 1.认识上的整体性: 失眠是“阴气虚,阳气盛”阴阳失调的结果,治疗失眠要从整体入手:“治病必求其本,补其不足,泄其有余,调其虚实。” 2.诊治上“辨证论治”的灵活性 3.治疗手段的多样性:内服汤药,中成药,食疗,针灸,按摩,太极拳等 4.用药的安全性 5.疗效可靠性 十、中医对失眠的辨证施治 肝火扰心证:不寐多梦,甚则彻夜不眠,急躁易怒,舌红苔黄,脉弦数。龙胆泻肝加味 痰火扰心证:心烦不寐,胸闷脘痞,泛恶嗳气,舌红苔黄腻,脉滑数。黄连温胆汤加减 心脾两虚:不易入睡,多梦易醒,心悸健忘,神疲食少,舌淡苔薄,脉细无力。归脾汤加减 心肾不交证:心烦不寐,入睡困难,心悸多梦,舌红少苔,脉细数。六味地黄丸合交泰丸加减 心胆气虚证:虚烦不寐,处事易惊,终日惕惕,胆怯心悸,舌淡脉弦细。安神定志丸合酸枣仁汤 十一、哪些食物可催眠 牛奶 水果 糖水 小米粥 莲子粉粥 芹菜汁 洋葱片 大豆, 大枣, 乌梅, 蜂蜜 助眠食疗方: 枣仁小米粥:炒酸枣仁30g,加水1500ml熬制1000ml去渣,药液熬50到100g小米晚餐食用或者睡前食用。 柏子仁粥:柏子仁10到15g,粳米50到100g,蜂蜜适量,药液熬粥,兑入蜂蜜,每日服二次,2到3天为1疗程,适用于心悸,失眠健忘,老年性便秘 龙眼百合粥:龙眼肉30g,百合15g,大枣5个,粳米60g同煮,随意食用。 莲子百合粥:莲子肉30g,小米30g,百合15g,五味子10g,煮粥,睡前服一次。
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