只在东亚传播的神秘突变的一个肺炎支原体

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柳叶刀论文破解中国肺炎支原体流行之谜：只在东亚传播的神秘突变株 ？

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2023年秋冬呼吸道疾病的排头兵是一种古老的病原体——肺炎支原体。在当时，儿科门诊充斥着感染了肺炎支原体的孩子，世卫组织也对这种耐药性的支原体表述了关注，在当时的《自然》杂志中，那场呼吸道疾病的流行被称为“中国神秘的儿童肺炎浪潮”。

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近日，《柳叶刀•微生物》上的一篇来自苏州大学的文章详细解释了那场流行中“神秘”的肺炎支原体的来龙去脉。

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在东亚，本就存在着一个独有的耐药肺炎支原体家族，2019年，与本次流行关系密切的一个耐药突变最早发现于来自中国台湾的样本中。2020年，这个突变在北京首次被测到。

之后，经过疫情间近3年的隐秘、低调的传播，这种估计在2020年之前就已在中国各地开始传播的[color=var(--weui-LINK)][url=]支原体[/url]突变株，终于在疫情开放的第一年迎来一场久违的广泛传播。

去年的肺炎支原体流行并不是从无到有的忽然爆发，“长期以来，肺炎支原体没什么存在感，没什么人关注它们，但它们的传播在人群中始终在进行着”，那篇文章的通讯作者苏州大学苏州医学院教授[color=var(--weui-LINK)][url=]周哲敏[/url]向《知识分子》解释，而周哲敏对于肺炎支原体的关注，是源自生活中的一个小插曲。

没什么存在感，死亡率不高，但住院比例高

两年前，这位微生物学教授的孩子感染了肺炎支原体。

“那是在2021年10月，我家9岁的孩子感染了肺炎支原体。带他去苏州儿童医院，打针输液，整整用了三周”。病不是重症，不需住院，但一直要在医院和学校间来回跑，与医院里的一大群跟自己差不多情况的家长一交流，这位父亲意识到了自己20多年前曾经研究过的动物身上的支原体，在孩子们中正隐秘地流行着，他决定对此做点什么。

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肺炎支原体感染，多见于5岁及以上的儿童，这是一种死亡病例极其罕见，却迁延难治的儿童呼吸道感染疾病。
一种疾病的难治性，在医务人员眼中，几乎是一个与重症率等同的评估一种病原体恶性程度的概念。因为，难治便意味着占用医疗资源，而迁延难治的肺炎支原体对医疗资源的占用令儿科医生们对这种病原体深恶痛疾。周哲敏很快找到了同样希望研究一下肺炎支原体的苏州大学附属儿童医院呼吸内科的陈正荣主任医师，两人决定找个突破口来看看本次流行中的肺炎支原体到底从哪里来，怎么来的？
# P5 B" f0 h& u6 D% ]! ]要研究这种长期以来缺乏存在感的病原菌，这群研究人员有重重的阻碍需要突破。
5 r9 J: N# E& ~首先，目前，中国肺炎支原体感染的感染情况缺乏整体数据，不过，我们明确知道的只有，肺炎支原体是青少年[color=var(--weui-LINK)][url=]社区性肺炎[/url]的最主要原因。
其次，支原体的培养也是非常棘手的问题。苏州大学青年教师李恒介绍：“支原体缺乏细胞壁，这使得它对许多抗生素不敏感。此外，在临床培养过程中，由于培养基渗透压的差异，缺乏细胞壁保护的支原体很难在体外培养。”
! h( ?# p. e' B# v这是一种流行状况不明，又几乎无法人工培养，进而对其进行研究的病原体，幸而，我们可以利用生物信息学手段来研究它。
分析结果：一个只在东亚流行的神秘突变
对于一个分离难度较高、培养周期较长的病原体，“能够研究它的进化和变异，完全得益于最近在技术方法上的突破”。周哲敏这样解释。
利用[color=var(--weui-LINK)][url=]宏基因组[/url]的方法，他们不仅可以分析大量临床样本中微生物的存在与否，而且可以将目标微生物的进化情况，突变情况勾勒出来——这就如同检测一大锅鱼汤里的几条鱼是否来自一个家族，甚至，哪块肉来自儿子，哪块肉来自父亲。
在448份来自受感染儿童支气管肺泡灌洗液或拭子的样本中，他们定位了179个感染了肺炎支原体的样本，然后利用这些样本的数据，构建了中国的肺炎支原体系统发育树。利用这株发育树与东亚、亚洲，乃至全球的数据进行对比，便展现了肺炎支原体在中国的独特传播形势。
* L: z! T' o, Z: }8 h# t* b, M* r: j周哲敏介绍：“一个重要突变是EC1突变，这个突变出现于2010年前后，2012年左右曾在日本引发过一次大爆发，当时，在日本地区，（肺炎支原体的）耐药性就很高了”。
5 v+ a3 i1 K: D) s之后，EC1并没有扩散到世界各地，它几乎被隔离在东亚这块狭小的区域。
“东亚菌株的重要特征就是耐药性比较高，对大环内酯耐药整体超过80%，而其他地区都比较低。哪怕同处于亚洲的新加坡，它们的肺炎支原体耐药性都并不高。”周哲敏补充。
进化在世界的一个角落里继续着。
1 J8 j7 H- _1 m+ ~, Y5 W目前推测，一个关键性的节点是在2017-2019年之间，这期间，一个耐药性更强的毒株EC2诞生了。在EC2的23S rRNA序列上发现了一个会导致大环内酯耐药的点突变，这便意味着新突变使得肺炎支原体对最常用的药物产生了耐药性。
2019年，EC2在台湾的一个样本中率先被检出，“这个新毒株除了耐药更强以外，其他基本上和日本地区的流行毒株非常像。本质上来说，这可能也是我们东亚地区一个长期流行的品系，在某一个瞬间，它突然间获得了一个更强的耐药性。”
2020年左右，EC2在北京地区也出现了。然后便是新冠疫情，延缓了这支突变株的传播。疫情后的第一年，它得到了传播的机会。
3 i9 g, V$ R! ^/ b1 f0 ?9 I6 g* V- z“本次我们的研究，从基因组的角度去看肺炎支原体的进化传播，提示了肺炎支原体耐药突变株可能的进化和传播路径，从日韩(2016)，到中国台湾省(2019)，再到全国零星出现(2020)，最后发展到秋冬暴发(2023)的传播模式。”周哲敏解释。
  A/ K& a# l5 i# W那么，去年讨论的：近来抗生素使用越来越规范，但肺炎支原体耐药仍然维持在较高水平，是否有其他原因呢？
! I9 I6 x* Z# g3 d5 q) Q李恒解释：“根据我国抗菌药物临床应用监测网的数据，近几年我国临床抗生素的使用量确实得到了良好的控制。此外，根据我们的时间树推算，耐药基因突变发生的时间远早于2023年秋冬的大流行。同时，在细菌传播过程中，除了耐药性外，环境的适应性也是非常重要的因素，这些因素共同导致了细菌的流行传播。因此，不能简单地将肺炎支原体耐药性的产生和传播简单归咎于抗生素的不当使用。”
) h+ W, O! \7 W0 b! z; Z为什么我们仍需关注那些冷门的病原体？
. `: k5 y* q; k( g2 W! D而对于这个具有百年历史，长期与人类共存，并带来巨大疾病负担的病原体进行这样的溯源研究，意义何在？
冷门却并非不重要，李恒解释：“了解一个病原体才能更好的去应对。支原体本质上属于细菌，而并非病毒，它的生物学性状也和我们常听到的SARS、新冠病毒、禽流感都不一样。在针对细菌和病毒的治疗、防控措施也会有所区别。因此，对于这种病原体，虽然科研投入属于相对较少的，但他们却时时刻刻和我们的健康生活密切相关。而本次支原体的传播过程和研究方式，对其他病原体的研究也会有重要启发。
2 ~" R* q# S& N  M# B* c+ i对于肺炎支原体本身，周哲敏说：“我们推测去年的爆发结束之后，肺炎支原体的流行会恢复为往年的常态。”
然而，进化仍在继续，谁都不知道什么时候，一种缺乏存在感的冷门病原体又会带来一场大麻烦，一跃而成一个大热门。
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