[活动预告]
同写意论坛第70期活动—复杂注射剂研发创新与一致性评价将于2018年3月13-15日在珠海举办,活动详情敬请关注近期同写意微信公众号公告。
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中药经典名方作为中医药的代表,被予以厚望。如何开发中药经典名方制剂成为亟待解决的课题。
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5 s$ _/ p0 w# ~) S2016年12月25日颁布的《中华人民共和国中医药法》明确,“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂,在申请药品批准文号时,可以仅提供非临床安全性研究资料。”2017年10月《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定(征求意见稿)》指出,经典名方制剂在申请药品批准文号时,采用简化流程,无需临床试验即可上市。
6 w6 d7 ]1 p1 Z, t) L; A% j一石激起千层浪,支持者欢喜鼓舞,认为具有长期临床应用基础的中药理应拥有自己的审批路径,采用简化流程免做临床试验是中药发展的重大突破。反对者则对经典名方制剂免临床可能带来的安全性深表担忧,Nature官网也发出质疑文章 “China rolls back regulations for traditional medicine despite safety concerns” 。更有甚者认为这是国家有关部门有意降低中药上市的准入门槛,抛弃药品上市的基本原则,是文化对科学的干预,是赛先生在中药界的退步。
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2017年1月20日北京“同写意-古典也流行”,关于经典名方制剂研发是否应该免做临床试验,六位辩手唇枪舌剑,你来我往!
3 [/ G: ]& }7 I% H此前,同写意已多次在论坛会议中引入舞台剧环节,反响强烈。此次,把电视辩论赛的方式开创性地用于学术观点的探讨是同写意对会议创新的又一新探索。
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辩
手
正方
反方
VS正方一辩:徐旭
天津药物研究院中药和健康产品
研究中心副研究员
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反方一辩:王青松
南京清普生物科技有限公司创始人
曾任先声药业总裁助理兼研究院副院长等职
5 f/ m. A; @+ n正方二辩:乔善义
军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所研究员 长期从事中药及天然药物活性成分及中药新药研究
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反方二辩:陈亭亭
丽珠医药集团股份有限公司研究院副院长
从事医药研发15年
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( K/ o- c q9 v2 }9 E正方三辩:秦文杰
北京振东光明药物研究院副院长
国家科技部及北京市科委专家库入库专家
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反方三辩:VIP熊孩子
医药工程高级工程师,现就职哈药集团制药总厂
从事医药研发24年
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" y S: r. b" G3 h现
场
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) k7 i7 O' O( P9 F2 V* a立
论
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正方一辩
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( ~' K% g# x# }/ D: {9 J x# f7 y我方认为经典名方制剂应该免临床试验。
2 ~! s4 B/ y( h2 k第一,经典名方制剂不是新药,而是传统经典名方的延续,严格保持了处方、剂量、功能主治等不变,《中药注册管理补充规定》明确指出经典名方制剂不发给新药证书,既然经典名方制剂不是新药,当然有理由免临床试验。
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第二,经典名方制剂免临床并不是缺失了临床,反而恰恰是因为经典名方有长期的临床应用基础,经典名方目录的制定过程包含了对经典名方长期临床应用的回顾性研究,属于临床研究的一种。
% L8 r# U) F9 E. r! o4 u2 E第三,经典名方制剂具备药品上市条件:它的有效性是明确的,主要基于上面提到的长期临床应用的回顾性研究。另外,它的安全性也是有保障的。首先经典名方免临床是有前提条件,这是保障安全性的重要措施。主要包括:处方中不含有配伍禁忌,不含药品标准中标识有“剧毒”“大毒”“有毒”及现代毒理学证明有毒性的药味;处方中的药味必须有国家药品标准;其制备方法、剂型、给药途径、日用量应与古代医籍记载一致;其功能主治应当采用中医术语表述,由中医医师处方应用。而且经典名方制剂适用范围不包括急症、危重症、传染病,不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。
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还有,经典名方必须进行严格的非临床安全性研究。加上药品上市后不良反应监测。那么,完全可以认为经典名方制剂的安全性是可控的。
" ]1 ]6 X& Q' S2 o" w) t, h+ P基于经典名方制剂是传统经方的延续,它的有效性明确、安全性可控,因此,我方认为经典名方制剂应该免临床试验。
我方认为中药经典名方制剂不能免临床。
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正方刚才第一个理由就是“因为延用多年,所以有效”。但事实上,就像一句经典上的话让我印象深刻,“千方易得,一效难求”,虽然经典名方已经在临床上用了许多年,但它从来没有经过系统性的评价。
1 r6 _6 ^& ]! }" b2 h- S# F0 n第二,有个普遍观点:中药难以在现有评价体系下做临床试验。但正因为这样,所以我们更应该在现有的基础上,发展适合中药的评价体系。
x5 H, A8 {2 X" g第三,有人说日韩和FDA也是免临床的,但我了解过,FDA是对膳食补充剂才做免临床的,大家要做的是膳食补充剂吗?
0 v, L; l6 u2 o第四,有人说做临床周期长,打击企业积极性。但我们是要讲究科学性的,不是只想着挣钱的,因此,以这个理由不做临床,那太可笑了。
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所以,我们认为中药经典名方也应该做临床。临床试验是检验药品安全性、有效性的直接手段,是让中医中药走出国门,成为国际认可的好医好药最重要的、唯一的途径。
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反方一辩
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' c- a3 _1 O. B: E( N i: N驳
论
对于正方一辩的所有陈述,我全部不认同。
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首先,它不是新药,没有新药证书,他就不需要临床试验了吗?仿制药也不是新药,仿制药也没有新药证书,但仿制药同样需要开展有效性、等效性的研究。所以我不认为这可以作为经典名方免临床的理由。
* @& S% T' y0 D1 Z' ~# y第二,试问现在的经典名方有回顾性研究吗?所有的临床试验的基础在哪里,有没有在规范的临床研究体系里进行?还是一切都只是广罗大众的感性认知?
# n/ v/ p5 u, L第三,正方提到“有效性明确,安全性可保障”有前提,就是没有毒性很大的药材的引入。可是,没有毒性很大的药材引入,就代表着其他的药材没有毒性吗?不能用于某些领域,那别的领域就没有毒性了吗?就不需要临床试验证明了吗?
) v/ {0 v7 l# n第四,不良反应监控,放弃事前的临床试验,改为不良反应监控,把毒性放到了最后一步进行,这是极不负责任的行为。
; M$ E0 f7 h9 |$ c, p所以,我方认为必须进行临床试验,不能免临床。
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反方二辩
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2 [, o( w. F! A* ~3 _" @正方二辩
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部分赞同反方的一些观点,你们的观点归结起来主要是:
) r1 W W* m. R2 M0 i. j$ Y1 V+ b第一,需要在现代系统的医疗体系下进行毒性验证,才是安全性的保证。
$ z/ |: k' j# \3 w5 o- _第二,经典名方多年积累的数据都不能算数。
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第三,即使回避了毒性药材,也不能解决安全性问题。
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那么我想说的是:为什么要做临床,因为要验证有效性、安全性。
# }8 a0 g* Z; |首先,经典名方免临床是有前提的,在经过千百年的临床使用,虽然没有现代系统的研究,但其有效性在实际应用中得到了验证,无效的已经被淘汰。
& o3 [& J& f+ Z# e/ O+ U4 n" K第二,通过现代的评价体系验证毒性问题是有道理的,但经典名方可以免临床的前提就是其规避了毒性药材及其他毒性问题。
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最后,毒性试验是有前提的,是有剂量概念的,所以,有毒性并不等于没有效果。
我们在做临床试验的时候会发现,比如说特异性反应、过敏反应啊,还有一些精神神经症状,在动物身上是很难做出来,只有在人身上才能做出来。包括现在临床上的不良反应,至少现在调查结果有二十五个不能在动物身上做出来,那么我们经典名方虽然在临床上使用了这么多年,但是在记载里有这些东西吗,应该没有。
d$ S( I$ e- S/ F第二点呢,我们现在学的基本上日本的汉方的制法,而汉方药从七六年开始他们已经按照临床试验的要求在做。要是按日本七六年的那个做法做的话,咱们是不是一下倒退了四十年。
i; D4 P) e* @1 X. s反方三辩
质询
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正方二辩
回答
( y9 X9 b$ P1 Q6 i, D关于毒性问题,按现代系统学做了试验,即使做不出毒性,但到临床过程也可能产生毒性,这是你们的观点。
3 U1 o F' [2 E. q$ k4 x+ y
但系统学的毒性学试验中,除了临床试验外,还要求非临床的研究、一般毒性的研究综述,正是为了避免在上临床时可能产生的安全性隐患。
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在有限制的条件下,经典名方的安全性隐患是非常低的。所以,在经典名方的开发过程中,在规避风险的前提下,是可以免临床的。
$ N- K1 G2 a: M9 N9 z正方三辩
质询
7 @4 U: I& C& V' U
刚才反方一辩提到美国的免临床是按膳食补充剂来批的,这里我要澄清一下,我清楚的记得有两个传统药是按药品来批的。除了日韩,在欧盟做传统药也是按药品来批的。
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再回到安全性上。前面反方提到有些动物的试验不能完全做出来不良反应。我想说,我们化药都做了毒性试验,上市后不是依然有很多药物在临床上产生了毒性吗?
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我们不能绝对地追求那些偶发的不良反应,更何况经典名方的规定已经排除了那些有毒性的药材。所以,你担心的那些基本上是不可能的。
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首先,请正方三辩明确,你要发问的对象是我,而不是我方一辩或三辩。
* u: ^) j) v' q3 @% V第二,FDA批准的两个植物药,是两个P3类的,并不是你所说的经典名方品种。
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第三,对方一直在强调毒性的问题,但我们今天讨论的是“是否免临床”,临床并不仅仅是毒性问题,还包括有效性、三期、四期等更多的问题。请不要混淆题目。
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反方二辩
回答
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, y: Y. a4 y" V3 B0 C3 K! G0 j- {+ e自
激
由
辩
% u; E0 Z& @5 s9 C% A正方三辩
: }+ h' _& `9 `- n }, J
前面说了毒性,现在说说有效性。
- A' L7 @- S+ U
一是有老师说的经典意味着成熟,还有那个黄煌老师说的,经常是最有效,最安全最可口的东西。还有欧盟都说传统药或者是用经方不用上临床是世界通则,这些说的还有一个我们的有效性在这次的经典方里有效性是有规定的。我们将来报的时候是需要通过文献来证明。有很多有效性的报道我们才能用的。
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我们所谓的经典名方,所有的物质所有的基础随着几千年的演变,刚才说了我们GAP的不规范使得药材已经发生了变化,我们气候在变化、我们的水资源在变化、我们的土地污染等等都发生了变化,物质基础失去了,谈何经典?所以我们要从现在开始,重新做起以现代为基准的指纹图谱,才能传承好我们的经典名方。
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第二,我们的人变了,蒙古军进来以后杀了多少当初的汉族人?清朝人进来以后又有多少人口的迁徙,经典名方的使用人群也变化了,人种变、基因变,血的融合,适用的人群也应该得到重新的验证。
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第三,现代的基础和评判标准与中医药的融合,已经将我们的中药带入了歧途,成为了中医药“头上的宝剑”,随时可能“扎死”中医药。我们认为最好的最有利于中医药发展的方式就是从现在开始做临床,相全世界证明,我们的中医药是有效的、安全的,是可用于治疗疾病的。能达到这样的效果就ok了!
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反方二辩
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正方二辩
* a5 l% E7 A( f8 C: ?- }; R第一,变化不要绝对化。我的经典名方有很长的历史,甚至上千年,而在这个过程中,人依然是人,并没有从人变成动物。
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第二,中药材大多数是植物,植物的种质并没有发生根本性变化,它的次生代谢产物有发生变化,但仍然在一个度的范围内。因此,其有效性经过了长期的积累下来,是可以取信的。
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请对方二辩记住,中国人不傻,没效的、有毒的,早就会被淘汰掉了。
经典名方的有效性、安全性难以得到保证,所以豁免其临床试验,肯定会威胁到人类健康。
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第二个是经典名方免临床,会威胁到中医药的发展。有一句话,君子不立于危墙之下。在座做中医药的人,我们要小心啊!
- n [3 h$ T+ I反方一辩
% } Q0 V$ B! n$ [) ]2 ?$ t正方三辩
3 q- t5 O" g7 T1 J3 B3 w) b
刚才对方曾提到化学药仿制药也是需要做临床的,这里我明确一下,化学药仿制药是以前需要做临床,现在也不用了。
5 v0 `4 D$ f o0 M# e) {另外,说到中药要发展,最好是做临床。我们并不是说中药一直不需要做临床:现在先把经典名方批了,然后再向汉方药学习,从一般用汉方药往医疗用汉方药发展,再做临床,发现经典,找出最优秀的药,冲出中国,冲向国际。
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正方二辩
& @& Q! M1 V: I+ k- e& P经典名方免临床,是在有效性和安全性可以通过各种文献、经典证明,规避了有效性和安全性的隐患风险的前提下进行的,并不是所有的中药都可以免临床。5 ^) f- N3 e% g
刚才正方也同意了,这个经典名方到最后还是要做临床的。
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正方三辩
: m$ \% u0 X, E9 O5 S我们刚才说的是现在,经典名方现在不需要做临床。
刚才正方说要学汉方,但日本经典名方都要求有临床试验数据支持它们的有效性。
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反方三辩
' c( ^% G+ w6 O4 v* m正方二辩
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那是因为他们的经典名方没有像中国那样有那样广泛、上千年的使用基础。临床试验就是为了保证药的有效性、安全性。经典名方是经过长期的积累的过程,最后才认定的。一些不好的、没有效的,基本上被淘汰了。
正方有意把临床试验定在了一个狭义的临床试验中。
: @( J# w; |7 z/ v0 \/ d5 N# |5 F我们所谈的是广义的“临床试验”,而不是狭义的以循证医学为基础建立的狭义“临床试验”。
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我们主张经典名方要进行临床试验,并不是生搬硬套现有的适用于西医西药的评价体系,而是应该建立适合于中医中药的临床体系。
# r" T& Z+ Q& d3 I }0 y5 j' H/ `第三,正方表示我们人没有变,真的没有变吗?我们变肥胖了,我们高了,我们骨质疏松提前的,人变了。
% e; S4 z4 R( T; l2 p' I/ g第四,中药材没有变吗?重金属超标了,硫磺熏过了……各种变化,非常多。
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因此,我们非常不同意正方的回答,希望继续回答。
: N+ T8 h X- N/ y% M. [- b另外,我补充一点,哲学不能指导科学,但科学可以演变成哲学。
; k7 |& Y2 [) ^; }) E反方二辩
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正方二辩
$ A+ t* ^8 t5 d- Z先回答刚才反方问的变不变的问题。其实,变与不变是有个度的问题,在度的前提下去谈变,而不是以绝对的变化。
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总
陈
结
词
我们认为经典名方不能免临床试验。我们这里讲的临床试验是一个广义的概念,并不是狭义的临床概念。我们需要新的适合于中医药的临床评价体系再去做我们的经典名方临床试验这是第一。
, n4 \! i G" D* h0 D) O1 A, h5 D第二,时代在变,经典方是否还是曾经的经典方?我听到我们的专家说,口述、手抄、20几个版本,我们要去回顾经典方的历程,我不质疑这100个方子的真实性和完整性,但是它的物质基础,人文基础,大环境,人的生活习惯都在发生变化,我们为什么要刻舟求剑,要用一百年、一千年前临床经验、大家的感知去指导我们现代人群的用药呢?
9 U" T" i5 E7 R2 t. T+ l应该通过现代的理念、观念和科学技术去指导现有的中医中药,才能让我们的中医中药走出国门,引导世界。
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我方认为必须、并且尽快在全行业的努力下,开展中医药临床评价体系的建立以及经典方的临床评价内容。临床评价的内容可以根据每个经典方不同的适应征、症候和用药人群的不同设计不同的方案。但是不代表可以免。
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部分赞同反方观点。
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你刚才说你们强调的临床试验是一个广义的临床试验,但不好意思,我们发布的一百个经典名方做的指南性的规定恰恰不是广义的,而是有前提下的免临床。
! F% N* f4 t/ n) O中国的法规体系变了多少,为什么要变,是在不满足、不全面,甚至是不科学的前提下。
T$ V7 p# O5 E& y3 n( z要发展中医药,走向世界,造福国人,在现有条件下,有制约性地免临床,并不是未来建立了评价体系再免临床的。
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我们做的恰恰是这一百多个方。
4 \7 a& |# E& W7 t: T所以我们正方认为,免临床是有前提条件的,而不是无原则、无立场的,也不是对现有公众安全的不尊重。这些经典名方的临床基础、长期应用的安全性基础是经过长年验证的,所以我们认为是可以免临床的。
& i( m$ i: G3 s+ x" u最后,你们说的变不变的问题,人是变了,环境当然也是变了,但从现在医学的评价体系来看,核心性的代谢酶没有变化,这些也是没有根本性变化的,不然,国际上的动物试验不会继续延用层级分明的从鼠到狗到灵长类动物的试验顺序。
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点
家
评
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我一直支持正方,经典名方用了这么多年,做临床会产生大量的费用。临床要说明一个什么问题?如果安全性没有问题,有效性在中医的使用下,如果中医认为是有效的,那么我们就认为是有效的。
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+ ^5 t' T5 k x/ v7 B6 u( P——窦金辉 前FDA资深审评专家
石家庄以岭药业研究院副院长
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我觉得这场辩论很有意思。
+ q- y& i( @; T7 V8 R8 I9 N) u从辩论的效果来说,反方明显占了上风,其实正方有很多理由完全可以阐述,但正方刚才很被动,被反方牵着走。
& A+ ^/ [% O. r# Y* p; c首先第一个问题,经典名方免临床是现在一个政策。为什么要免呢?难道说没有证据吗?证据这个概念其被实现代科学牵着走了,我们说循证证据和真实世界证据,这两个概念是不一样的,循证证据是统计学的证据,它必须有很多RCT研究的系统评价,需要剔除异质化的临床研究,而根据试验标准很多人都是要排除的。那么真实世界研究是阿猫阿狗吃了都可以作为一个临床结果。在这方面来讲经典名方是有优势的。正方没有把循证证据和真实世界研究证据解释清,在这方面吃了亏。用循证证据来辩,恰恰进入了反方的一个圈套。
8 H8 s. n0 |& z! h1 V第二就是说药材“变不变”其实不是临床的问题。植物变了,那跟临床有什么关系?我们说中药变了,没有用地道的产品,那不是临床研究能解决的问题,而是需要GAP(种植规范)来解决的问题。所以说,正方也确实说被反方牵着走了。
1 W# d+ {2 m }. b8 L6 a我们同事之间也经常讨论这个中医药的证据和西药的证据,他是两个不同的思维方式。那我们怎么建立真实世界研究呢?你说六味地黄丸,从张仲景用到现在,难道都是错的吗?玉屏风,从朱丹溪用到现在难道就不是证据吗?
反方强调多元化人群的异质性。在这个方面中医还是有优势的。经典之所以称之为经典是因为经过这么多年真实世界的研究得出的结果。
国家公布的这批药免临床的经典名言,是从伤寒杂病论等经典中得出的,它也是经过一个检验的东西。只不过我们现在说的标准是从西方国家传进来,和中医药的不一样。所以,我们要重新考虑这个评价标准。
其实,国家政策之所以可以免临床,正是因为经过这么多年的真实世界的检验。
6 d2 T3 ], f1 {5 B! o7 V( L9 a& A
我觉得两方都很精彩,只是我们长期用西方的研究概念研究一个东西,相对来说反方用的这个概念比较娴熟,而正方还没有抓住对自己有利的概念和标准。我觉得两方都很精彩,给他们掌声。
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——刘晓牧 同写意论坛文化总指导
北京砝码昂迪企业管理顾问有限公司总经理
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这个辩论是很有必要,也是过去一百年来的一个评价的延续。反方就是足球运动员,正方是篮球运动员。这个足球员用他的足球标准来看以为是他说的是正确,实际上不正确。循证医学要求随机双盲大样本对照。从入组到出组不能偏移,就是这个药一直用下去,中医从来不这样用药。这就是一个伪命题。这个方法根本就违背了中医用药的原则性,就是不一样的中医药辨证论治。证已经不一样了,比如上午这个人是大便干的第二天吃了药就拉稀了。再用那个泄下的就错了。
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中医是从来没有脱离临床。神农尝百草也是临床实验,张仲景那里边儿都是临床试验。中医就是临床医学,从来不是从实验室里边儿出来的。所以说不经过临床试验都是伪命题啊,这个东西是不存在的啊。我们辩论是什么意思啊,国家要所以要实行经典名方放开,就是说,是谁来生产,如何生产!谁来使用,如何使用!要改变我们的思维。过去叫卖方市场,我这个药厂生产药以前我说这个药多么多么好。叫西医来卖中医不卖,基本是这么一个思路,往后国家的政策变了,中医药法出来了,个体诊所可以备案。没有医师资格的人,经过师徒或者确有专长的人培训就可以发一个证,这样大量的中医一下呼就出来了啊,经方妈妈经方奶奶都有了。你们还盯着医院老叫西医大夫给你们开中药、中成药。这样的路子不能再走了,就是必须要换思路了。国家下大力气的要改变过去的思维,重新回归原创,在中医理论指导下用中药,不管你是西医,还是中医还是大众药,用中药就得用中医思维,否则就乱套了,世界上没有绝对的安全。你们很辛苦、很精彩。
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——曹东义 河北省中医药科学院副院长
中华传统医学会会长、国医大师邓铁涛之徒
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辩论第一条就得有激情。反方激情很好,这激情就战胜了!没激情辩什么!辩论就是打嘴仗么。打嘴仗,激情没有了就不行了,只有正方这位二辩的军人还有点儿激情,正方本来是很占优势的结果在这个激情上被打败了。实际上这场辩论的最优胜者是程增江。我参加这么多会,唯一一个开创辩论先河的是我们程增江。
6 v, h5 Z3 u' `2 J1 }1 \$ `经典名方该不该免临床,这还用辩吗?我们中医药法三十年才写的一部法,中间把不做临床写进去,你怎么去掉吗?那个反方啊,巧舌如簧,他们给他带沟里去带什么地方去了。差点儿给我们那个三辩给带沟里去,我们也要做临床我们……你做什么临床啊你是去你是去报药的呀。你报药的时候,药监局、药审中心的评审办法已经确定可以免临床了。本来正方是占得很大的优势的。
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1 C7 f, p% p3 c$ t2 O% c. R. E: P
——李林
中国中药协会中药保护与创新专业委员会
副主任
5 L9 N' z( k8 K$ C' L. c4 e颁
奖
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双方激烈辩论后,经观众的投票,最终正方赢得了此次辩论会,反方二辩陈亭亭获得最佳辩手。
i: _5 ?. f5 c& S+ I原药品监督管理局注册司司长张世臣为获奖选手颁奖。
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